L’aploinsufficienza MYT1L nei neuroni umani e nei topi causa l’autismo

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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MYT1L è un fattore di trascrizione associato al disturbo dello spettro autistico (ASD) che si esprime praticamente in tutti i neuroni per tutta la vita. Resta enigmatico il modo in cui le mutazioni MYT1L causino fenotipi neurologici e se possano essere prese di mira. Qui, esaminiamo gli effetti della carenza di MYT1L nei neuroni umani e nei topi. I topi mutanti mostrano ritardi dello sviluppo neurologico con cortecce più sottili, fenotipi comportamentali e cambiamenti nell'espressione genica che assomigliano a quelli dei pazienti con ASD. I geni bersaglio di MYT1L, inclusi WNT e NOTCH, vengono attivati ​​in seguito alla deplezione di MYT1L e la loro inibizione chimica può salvare la neurogenesi ritardata in vitro. Il deficit di MYT1L causa anche una sovraregolazione del principale canale cardiaco del sodio, SCN5A, e iperattività neuronale, che potrebbe essere ripristinata mediante knockdown mediato da shRNA della sovraespressione di SCN5A o MYT1L nei neuroni postmitotici. L'applicazione acuta del bloccante dei canali del sodio, la lamotrigina, ha anche risolto i difetti elettrofisiologici in vitro e i fenotipi comportamentali in vivo. Quindi, la mutazione MYT1L causa difetti neurologici sia dello sviluppo che postmitotici. Tuttavia, l’intervento acuto può normalizzare i fenotipi elettrofisiologici e comportamentali risultanti nell’età adulta.

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un comune disturbo dello sviluppo neurologico (NDD) caratterizzato da cambiamenti comportamentali, inclusi modelli sociali alterati [1]. L’ASD è spesso associato a condizioni coesistenti, tra cui epilessia, disabilità intellettiva e iperattività. Le mutazioni genetiche che influenzano la comunicazione neuronale conferiscono un aumento del rischio di ASD e offrono possibili bersagli terapeutici [2]. Tuttavia, l’eterogeneità genetica dell’ASD è enorme e recentemente sono stati associati molteplici regolatori trascrizionali a questo gruppo di disturbi. Infatti, i modelli murini mostrano che le mutazioni dei rimodellatori della cromatina, come Chd8 e membri del complesso BAF come Smarcc2, possono indurre fenotipi comportamentali [3,4,5,6], suggerendo un potenziale ruolo causale nell'ASD. Tuttavia, il loro contributo alla malattia e la loro rilevanza clinica rimangono spesso sfuggenti [7], il che limita lo sviluppo di trattamenti mirati per i disturbi mentali associati ai regolatori genici al momento della diagnosi [8, 9].

Dei 91 regolatori della cromatina o dei geni più fortemente associati all'ASD (categoria 1; [10]), MYT1L è espresso in modo specifico e continuo praticamente in tutti i neuroni per tutta la vita [10,11,12]. MYT1L è un fattore di trascrizione zinc finger conservato e sono state segnalate mutazioni in pazienti con diagnosi di disabilità intellettiva, schizofrenia, epilessia e ASD [13,14,15,16,17,18], suggerendo che la regolazione genica mediata da MYT1L potrebbe essere importante nella prevenzione delle NDD, compreso l’ASD. Infatti, il 98% (50 su 51) dei casi attualmente segnalati con delezione eterozigote di MYT1L o mutazioni con perdita di funzione sono stati diagnosticati con ASD e/o disabilità intellettiva [19]. Oltre alle caratteristiche comportamentali, diversi pazienti con mutazioni MYT1L mostrano anche ritardi di sviluppo, obesità, convulsioni e malformazioni cerebrali [19]. MYT1L è stato uno dei tre fattori originali in grado di riprogrammare direttamente i fibroblasti in neuroni funzionali dopo sovraespressione [20]. MYT1L è un repressore trascrizionale che può migliorare l'identità neuronale in vitro reprimendo attivamente diversi percorsi di sviluppo, tra cui WNT e NOTCH. Ciò si ottiene in parte attraverso il reclutamento di silenziatori epigenetici come SIN3/HDAC [21,22,23]. Inaspettatamente, esperimenti di riprogrammazione hanno anche rivelato che MYT1L lega e reprime diversi programmi genetici non neuronali, come i geni muscolari e dei fibroblasti, suggerendo un ruolo di salvaguardia pan-neuronale che silenzia altri geni specifici del lignaggio [21, 24, 25]. Infatti, studi recenti hanno descritto che l’aploinsufficienza di Myt1l, causata dalla mutazione frameshift dell’esone 15 di Myt1l o dalla delezione dell’esone 9, induce uno sviluppo cerebrale alterato e fenotipi comportamentali nei topi [26, 27]. Tuttavia, una serie di domande importanti rimangono senza risposta. Ad esempio, non è chiaro se distinte mutazioni MYT1L causino fenotipi sovrapposti, come suggerito in base alle segnalazioni dei pazienti. Inoltre, nessuno studio presenta gli effetti della deplezione di MYT1L nei neuroni umani. Infine, non sono noti i meccanismi molecolari che causano i fenotipi neurologici e se essi siano suscettibili di intervento.