Strategia di potenziamento per un'efficace rigenerazione vascolare dopo infarto miocardico attraverso un approccio a doppia cellula staminale

Medicina sperimentale e molecolare, volume 54, pagine 1165–1178 (2022)Citare questo articolo

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Poiché un ridotto apporto di sangue coronarico a seguito di un infarto del miocardio (IM) influisce negativamente sulla funzione cardiaca, la neovascolarizzazione terapeutica è considerata una delle principali strategie terapeutiche per la riparazione cardiaca basata sulle cellule. Qui, per ottenere in modo più efficace la neovascolarizzazione terapeutica nei cuori ischemici, abbiamo sviluppato un approccio a doppia cellula staminale per un'efficace rigenerazione vascolare utilizzando due tipi distinti di cellule staminali, cellule endoteliali CD31+ derivate da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC-EC) e cellule ingegnerizzate cellule staminali mesenchimali umane che secernono continuamente il fattore 1α di derivazione stromale (SDF-eMSC), per promuovere contemporaneamente la vasculogenesi natale e l'angiogenesi, due meccanismi fondamentali della neovascolarizzazione. Per indurre una rigenerazione vascolare più completa, abbiamo iniettato per via intramiocardica hiPSC-EC per produrre vasi de novo, possibilmente tramite vasculogenesi, e un patch cardiaco 3D che incapsula SDF-eMSC (SDF-eMSC-PA) per migliorare l'angiogenesi attraverso la secrezione prolungata di fattori paracrini, tra cui SDF-1α, è stato impiantato nell'epicardio dei cuori ischemici. Abbiamo verificato che le hiPSC-EC contribuiscono direttamente alla formazione di vasi de novo nei cuori ischemici, con conseguente miglioramento della funzione cardiaca. Inoltre, l'impianto concomitante di SDF1α-eMSC-PA ha sostanzialmente migliorato la sopravvivenza, la ritenzione e il potenziale vasculogenico degli hiPSC-EC, ottenendo in definitiva una neovascolarizzazione più completa nei cuori con infarto miocardico. Da notare che i vasi appena formati attraverso l’approccio a doppia cellula staminale erano significativamente più grandi e più funzionali di quelli formati dalle sole hiPSC-EC. In conclusione, questi risultati forniscono prove convincenti che la nostra strategia per un’efficace rigenerazione vascolare può essere un mezzo efficace per trattare la cardiopatia ischemica.

Le cardiopatie ischemiche (IHD) sono una delle principali cause di morbilità e motilità in tutto il mondo1. In particolare, l’infarto miocardico (IM), una forma rappresentativa di IHD, danneggia eccessivamente sia i muscoli cardiaci che i vasi sanguigni2. Poiché il danno ai vasi coronarici è una delle eziologie fisiopatologiche più critiche nell'IM, gli approcci fino ad oggi si sono concentrati sulla ricostituzione del sistema vascolare funzionalmente perfusabile nel cuore ischemico attraverso la neovascolarizzazione terapeutica3. Nonostante i risultati incoraggianti degli studi preclinici, i risultati ottenuti dai successivi studi clinici non sono riusciti a produrre risultati conclusivi coerenti. Una probabile spiegazione di questa discrepanza tra i risultati preclinici e clinici è l'incapacità di mantenere livelli ottimali di targeting dei fattori angiogenici nell'area target per un certo periodo di stimolazione angiogenica prolungata, il che è tecnicamente impegnativo e considerato proibitivamente costoso4.

È ormai ampiamente accettato che il sistema vascolare perfusabile possa essere ricostruito nel cuore ischemico attraverso la neovascolarizzazione terapeutica5. Diversi studi precedenti hanno delineato che la neovascolarizzazione terapeutica comprende generalmente due processi distinti, l'angiogenesi e la vasculogenesi. L'angiogenesi è definita come la crescita di vasi sanguigni preesistenti, mentre la vasculogenesi si riferisce alla generazione de novo di vasi da cellule endoteliali (EC), cellule progenitrici endoteliali (EPC) o altri tipi di cellule staminali6. Poiché diversi studi precedenti hanno ampiamente riportato che l’induzione dell’angiogenesi è efficace per la rigenerazione vascolare, sono stati investiti notevoli sforzi per sviluppare una strategia efficiente per promuovere l’angiogenesi miocardica per trattare la cardiopatia ischemica. Ad esempio, in numerosi contesti preclinici, la somministrazione di fattori proangiogenici come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e il fattore di crescita degli epatociti (HGF) sotto forma di proteine ​​ricombinanti, plasmidi di DNA nudo o È stato dimostrato che l'RNA VEGF modificato migliora sostanzialmente la formazione dei vasi sanguigni, la funzione miocardica e il tasso di sopravvivenza a lungo termine, indicando che la promozione dell'angiogenesi è una strategia terapeutica efficace per trattare i cuori scomparsi.